13 Causes premières de la variation

Les DUPLICATIONS

Elles conduisent à une augmentation du matériel chromosomique se traduisant par une répétition, une copie d'un fragment de chromosome . Une duplication peut être considérée comme une insertion, mais la séquence insérée est une copie d'une région qui est déjà présente sur le chromosome receveur, une répétition peut être :

  • Intrachromosomique , dans ce cas la répétition se fait sur un même chromosome . Elle peut être contigüe, en tandem, sur le même bras, ou être non contigüe sur le même bras ou sur un bras différent. Le mécanisme le plus fréquent menant à la duplication en tandem est la survenue d'un crossing-over inégal entre chromosomes homologues . Il se produit en fait deux événements . Le chromosome donneur de la copie subit une délétion , le chromosome receveur de la copie subit une insertion.
  • Interchromosomique,dans ce cas, la duplication se fait sur un autre chromosome.

 

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Une duplication désigne donc un fragment chromosomique dédoublé. La duplication est parfois décrite comme une "trisomie partielle". Lorsqu'il y a duplication, la personne possède 3 copies du gène qui se trouve dans le segment touché. Cela signifie qu'il y a un surplus d'information (gènes) qui peut conduire à des malformations congénitales ou à des problèmes durant le développement.

Un isochromosome  est un cas particulier par rapport à un chromosome normal, il comporte une duplication ( concernant un bras entier) et une délétion (concernant un bras entier). Leur formation résulterait d'une cassure transversale au niveau du centromère.

Sans titre 628Les TRANSLOCATIONS  

Une translocation est caractérisée par deux cassures sur deux chromosomes différents, le plus souvent non-homologues, et recollement après échange des segments distaux. On distingue deux formes majeures de translocations : les translocations robertsoniennes et les translocations réciproques. Ces translocations peuvent être équilibrées ou non équilibrées. Elles peuvent survenir de novo ou être transmises.

Sans titre 630Elles se produisent entre chromosomes acrocentriques (13, 14, 15, 21 et 22 voir fig) par fusion centrique ou, le plus souvent, par cassures dans les régions juxtacentromériques (Figure ). Les translocations robertsoniennes entraînent la perte apparente d’un centromère et donc un caryotype à 45 chromosomes ( homme 46-1) dans leur forme équilibrée. La perte du bras court des chromosomes transloqués n'a pas d'effet phénotypique. Il existe lors de la méiose un risque de formation de gamètes déséquilibrés donnant des zygotes trisomiques ou monosomiques pour la totalité d'un chromosome (Figure). Les translocations robertsoniennes sont responsables de la majorité des formes familiales de trisomie 21 et 13. Lorsque deux acrocentriques homologues sont impliqués, seuls des gamètes déséquilibrés peuvent être formés ; les polymorphismes de l'ADN montrent qu'il s'agit le plus souvent d'isochromosomes, et non de translocations robertsoniennes proprement dites. 

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Synthétisons pour les translocations :

Les translocations couvrent une forme particulière qui est l'insertion : transfert d'un segment de chromosome dans un autre, homologue ou hétérologue. Ce sont les translocations simples correspondant à des insertions . Dans ce cas, il n'y a qu'une seule cassure chromosomique d'un segment de chromosome, et ce segment se soude à l'extrémité d'un autre chromosome ( très rare ).

Les translocation réciproques , correspondent à un transfert de segments de chromosomes entre deux chromosomes non homologues. Il se produit un échange de segments chromosomiques terminaux entre deux chromosomes qui ont chacun subit une cassure à un point +/- proche de leur extrémité , cette translocation peut être équilibrée s'il n'y a pas d'altération quantatitative du matériel génétique, sinon elle est dite déséquilibrée.  

Les fusions , correspondent à la formation d'un seul chromosome à partir de deux. Ce sont des translocations, mais qui intéressent le transfert d'un chromosome entier ; on distingue :

- Les translocations robertsoniennes ou fusions centriques , dans ce cas, il y a fusion des deux chromosomes acrocentriques par leurs centromères en un chromosome métacentrique.

- Les translocations en tandem par fusion de deux chromosomes en un seul soit par la jonction d'un télomère au centromère d'un chromosome acrocentrique.     

Selon la nature du remaniement chromosomique, il y a une ou plusieurs cassures chromosomiques. De plus le remaniement concerne soit un seul chromosome ( délétion, inversion, duplication) soit deux ( translocation ).  

Notons que certaines translocations complexes peuvent mettre en jeu plus de deux chromosomes.

Concernant le matérieil génétique au cours des remaniements chromosomiques, il peut y avoir soit une perte de matériel  ( délétion, translocation déséquilibrée ), soit aucune altération quantitative ( inversion, translocation équilibrée ). 

L'aneuploïdie désigne un changement du nombre de chromosomes sû à une perte ( aneuploïdie part défaut : 2n-a ) ou par excès ( 2n+a) d'un ou de plusieurs chromosomes, mais ne concerne pas le lot entier de chromosomes. Ces mutations résultent de la non disjonction d'un ou de plusieurs couples de chromosomes au cours de l'anaphase réductionnelle de la division I de la méïose. Ces mutations peuvent également survenir lors d'une anaphase mitotique par non-disjonction d'une ou de plusieurs paires de chromatides. La non-disjonction peut aussi bien affecter les autosomes que les chromosomes sexuels. La nullisomie désigne la perte de deux chromosomes homologues  ( 2n-2). La monosomie désigne la perte d'un chromosome ( 2n - 1 ). La trisomie ou la tétrasomie traduisent respectivement la présence de trois ( 2n+1 ) ou de quatre ( 2n+2). La disomie concerne une anomalie d'un organisme haploïde ( n+1 ).

Types de mutation ( caryotype      Nombre de chromosomes 
 Euploïdie par défaut    2n - a
    nullisomie  2n - 2
    monosomie 2n - 1
  par excès   2n + a
    trisomie 2n + 1
    tétrasomie 2n + 2
    disomie n + 1
Aneuploïdie      
    diploïdie 2n
    triploïdie 3n
    polyploïdie a(n) 

 

L'euploïdie désigne le lot haploïde de chromosomes (n) complet de chromosomes à un ou plusieurs exemplaires. La diploïdie désigne 2 lots de chromosomes ( 2n) . La polyploïdie désigne un nombre supérieur à deux lots de chromosomes. . Ainsi on peut observer une tri, tetra,penta, hexa, octoploïde ( 3,4,5,6,8 lots haploïdes ) . Les polyploïdies de rangs impairs  ( 3,5,...) sont appelés périssoploïdes et les polyploïdes de rang pair ( 4,6,8,...), artioploïdies. L'autoploïdie désigne la répétition du même lot haploïde. L'alloploïdie désigne des lots haploïdes d'origines différentes. Concernant l'obtention de la polyploïdie ou ploïdisation, divers mécanismes peuvent être envisagés.

La modalité la plus courante conduisant à cet état est une anomalie mitotique où à la fin de la mitose le noyau renferme deux fois plus de chromosomes que le noyau originel par absence de cytocinèse, les chromosomes dupliqués ne sont pas répartit dans deux cellules filles , ce mécanisme d'endoréplication ou endomitose, peut se produire spontanément ou être provoqué expérimentalement par l'action de certains agents physiques comme le froid ou l'utilisation de certains agents chimiques comme la colchicine , alcaloïde extrait d'une Liliacée ( Colchicum automnale ) .De telles mutations conduisent au dédoublement des chromosomes , c'est à dire une polyploïdie de rang pair . Ainsi, des cellules peuvent passer d'un état haploïde à un état diploïde , d'un état diploïde à un état tétraploïde , d'un état tétraploïde à un état octaploïde ................. . 

On désigne pat autopolyploïdie, un mécanisme d'endoréplication concernant le génome d'un individu, et par allopolyploïdie ou amphiploïdie, un mécanisme d'endoréplication suivant l'hybridation de deux génomes différents. Pour expliquer la survenue d'un état triploïde , un autre mécanisme doit être évoqué. Les degrés impairs de ploïdie peuvent résulter peuvent résulter d'une fécondation entre gamètes de ploïdie différente. Ainsi un état triploïde peut être dû à l'union d'un gamète haploïde provenant d'un parent diploïde et d'un gamète diploïde provenant d'un parent tétraploïde.    

 Sans titre 632On peut également imaginer la fécondation entre un gamète haploïde et un gamète diploïde mais provenant tous deux de parents diploïdes. Dans ce cas un mécanisme de non réduction gamétique est impliqué. La méiose chez l'un des parents ne conduit pas à la réduction van de ploïdie le plus souvent par absence de cytocinèse lors de l'une des divisions de la méiose, ce qui donne un gamète diploïde. Les états pentaploïdes ou heptaploïdes sont plus rares. Enfin, une dernier mécanisme peut conduire à la polyploïdisation. En effet, la fécondation d'un gamète femelle par plusieurs gamètes mâles va engendrer un zygote polyploïde. Cependant le plus souvent l'embryon formé n'est pas viable. Ainsi chez l'homme , un certain nombre de avortements spontanés sont dus à une polyspermie.

IV.4 Les mutations d'insertion sont dues à la transposition d'ADN étranger.

Un mécanisme de mutation mettant en jeu la transposition d'une séquence d'ADN étranger a été mis en évidence pour la première fois par Barbara Mclintock en 1951 chez le maïs. Les éléments transposables ou transposons ou éléments mobiles ou encore éléments sauteurs se déplacent au sein du génôme ou se propagent par l'insertion d'une copie de leur séquence en d'autres positions du génome. Ces éléments constituent une source non négligeable de variation en créant des réarrangements au niveau du génome.

V. LES EFFETS DES MUTATIONS HEREDITAIRES

Selon leur nature et leur localisation sur l'ADN ( région non codante ou codante ), les mutations auront plus ou moins de conséquences . Par exemple , des protéines ayant une structure et/ou une fonction altérées peuvent résulter de la traduction de séquences codantes présentant des mutations. Des mutations peuvent également altérer l'une quelconque des étapes de l'expression génique , si elles interviennent dans les séquences réfulatrices . Cependant, même dans les sections codantes , des mutations peuvent être sans effets sur les protéines synthétisées. Cet effet est fonction du site de mutation et de la nature de l'acide aminé incorporé.

VI.1 Les mutations nucléotidiques n'affectent pas toujours la fonction des protéines     

Certaines substitutions nucléotidiques intervenant dans des régions géniques codantes n'ont aucune conséquence sur la fonction des protéines traduites à partir de ces séquences mutées, on distingue :

  • Les mutations silencieuses ou synonymes qui du fait de la dégénérescence du code génétique ne modifient pas la nature de l'acide aminé incorporé.
  • Les mutations neutres conduisant lors de la traduction au remplacement d'un acide aminé par un autre, mais possédant les mêmes propriétés physico-chimiques.

Les mutations silencieuses ne sont détectables qu'au niveau de la séquence nucléotidique. La détection des mutations neutres peut se faire en utilisant des techniques électrophorétiques . On constate que plus de 70% des substitutions silencieuses portent sur la troisième position du codon. Ces mutations ont été conservées au cours de l'évolution . La découverte de l'importance quantitative de ces mutations neutres dans différents génomes est à la base de la théorie neutraliste de l'évolution moléculaire.

En revanche, certaines substitutions peuvent être dommageables :

  • En conduisant à l'arrêt de la traduction, par transformation d'un codon en un codon stop. La protéine alors synthétisée , trop courte , est alors généralement inactive. On parle alors de mutation non-sens
  • En provoquant l'allongement de la traduction d'un codon stop en un codon codant, la protéine synthétisée est alors trop longue
  • En modifiant le message porté par le transcrit par modification du sens d'un codon qui désignera un autre acide aminé, on parle alors de mutation faux-sens

Lorsque le site de mutation et la nature de l'acide aminé entraînent une modification de la structure et /ou la fonction de la protéine , on parle alors de mutation faux-sens . Les mutations non-sens et faux sens sont encore appelées mutations non synonymes.

Exemples :

AGG → CGG / Arg → Arg : mutation silencieuse

AAA → AGA / Lys → Arg : mutation neutre 

UCC → UGC / Arg → Cys : mutation faux sens

CAG → UAG / Gln → Stop : mutation non sens

Par exemple, différentes mutations nucléotidiques affectent la synthèse de l'hémoglobine. Ainsi, le remplacement de Glu par Valen position 6 de la chaîne β de l'hémoiglobine conduit à fonctionnement normel , l'hémoglobine S.

Dans le cas de la mucoviscidose, la mutation la plus fréquence est due à une substitution nucléotidique modifiant la conformation de la protéine altérant le transport des ions chlorures.Parmi les transitions ( A↔G, T↔C ), celles concernant le dinucléotide CG, vers TG ou CA comptent pour prèsd'un tiers des substitutions et sont sur-représentées dans presque toutes les maladies génétiques. Le dinucléotide CG est une effet, un " point chaud " de mutation car de nombreuses mutations affectent le codon Arginine (CGA) en un codon non-sens (TGA). Pour l'hémophilie B, la probabilité de mutation par transition du gène du gène impliqué dans ce phénotype est 25 fois plus élevé pour ce dinucléotide CG que pour tout autre dinucléotide.

L'addition ou la délétion de nucléotides peut changer le cadre de lecture d'une région codante en modifiant la nature des triplets, si le nombre de bases insérées ou délétées est différent de trois ou d'un multiple de trois.

Sans titre 633Notons que les délétions et les insertions de quelques bases sont favorisées par la présence de courtes séquences répétées dans le génome. Ces motifs répétés provoquent la formation de boucles sur le simple brin d'ADN lors des processus de réplication du fait de l'appariement des bases homologues sur le même brin. Si la boucle se forme sur un brin matrice, des bases peuvent être délétées, si la boucle se forme sur le brin néosynthétisé des bases peuvent être insérées. Depuis 1991, il a été découvert que des mutations instables par expansion de répétitions trinucléotidiques étaient impliquées dans plus d'une dizaine de maladies génétiques humaines dont la maladie de Steinert, la chorée de Huntingtong et le syndrome de l'X fragile . Pour certaines d'entre-elles, l'anticipation de la maladie , c'est à dire l'augmentation, au cours des générations , de la précocité et de la sévérité de la maladie , serait corrélée avec la tendance à l'expansion des séquences trinucléotidiques .       

V.2 Les mutations structurales des chromosomes conduisent à des anomalies méiotiques  

L'effet d'une délétion dépend de sa taille, une petite délétion localisée dans un gène ne concerne que celui-ci et peut conduire à son inactivation. Cependant, certaines délétions peuvent éliminer plusieurs centaines de gènes . Si le segment de chromosome délétés est d'importance vitale,l'homozygote correspondant sera létal. Les délétions chez les individus hétérozygotes, c'est à dire possédant pour une paire d'homologues donnés un chromosome "normal" et un chromosome délété peuvent être léthales ou non. S'il y a léthalité, elle est due au non respect de la balance génomique. Dans ce cas le rapport des gènes présents dans le génome est perturbé.. De plus une délétion sur un chromosome peut avoir comme conséquence qu'un allèle récessif létal sur le chromosome homologue pourra être exprimé alors qu'il était masqué.Lorsque l'on observe les chromosomes d'homozygotes viables à la méïose,on peut détecter une région délétée par le défaut d'appariemment qu'elle entraîne et qui se manifeste sous l'aspect  d'une boucle formée par l'homologue normal  nommée boucle de délétion .  

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Les délétions peuvent être responsable de différentes maladies génétiques humaines comme certaines formes de thalassémies ou la myopathie de Duchenne , l'une des premières décrite est la maladie du cris du chat ( qui doit son nom particulier au cri des enfants porteurs de cette maladie .résultant d'une délétion partielle du bras court du chromosome 5.

Les inversions contrairement aux délétions et aux duplications ne modifient pas la quantité totale du matériel génétique ., il en résulte que les inversions sont en général viables. Les inversions sont sans effets sur les divisions du matériel mitotique mais peuvent affecter l'expression des gènes . Des effets peuvent être observés si l'inversion interromp un gène ou s'il existe un effet de position c'est à dire si l'expression du gène dépend de sa position.  Lorsque l'on observe les chromosomes hétérozygotes lors de la mé*iose, l'emplacement du segment inversé est révélé par la présence d'une boucle d'inversion effectuée par l'un des chromosomes lors de son appariement.

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Certaines maladies génétiques sont dues à des inversions , c'est le cas de près de la moitié des hémophilies A sévères. 

Les duplications peuvent engendrer un déséquilibre du matériel génétique mais dans la plupart des cas elles fournissent une augmentation du matériel génétique qui pourra être source d'innovation génétique et d'évolution. Chaque séquence dupliquée pourra subir des mutations pouvant conduire à des séquences non fonctionnelles ou pseudogènes. ou ayant une nouvelle fonction. La répétition du phénomène de duplication et de divergence génétique peut conduire à la formation de familles multigéniques comme c'est le cas pour les gènes de la globine .

Les translocations réciproques entre deux chromosomes non homologues sont les plus fréquentes. Hormis le fait que les translocations peuvent entrainer une modification de la taille des chromosomes . Ces mutations conduisent à l'établissement de nouvelles liaisons génétiques entre des gènes situés originellement sur des chromosomes différents. De plus les individus hétérozygottes qui possèdent à la fois un chromosome remanié par translocation et un chromosome normal présentent présentent de fortes anomalies génétiques lors de la méïose.

L'effet des translocation robertsoniennes conduit à la méïose à la formation de gamètes pour lesquelles il manque un chromosome ou au contraire à des chromosomes en double exemplaire ( exemplaire fusionné à un autre chromosome) . Lors de la formation d'un zygote s'il est viable , celui-ci peut présenter un chromosome en moins en moins ( monosomie ) ou un chromosome en plus fusionné à un autre ( trisomie ).Signalons que trois pourcents des cas de trisomie 21, chez l'homme, résultent d'une translocation robertsonienne.     

V.3 L'effet de la modification du nombre de chromosomes dépend du maintien de la parité chromosomique

V 3 1 L'aneuploïdie   concerne le changement du nombre de chromosome

L'aneuploÏdie peut porter sur un ou plusieurs chromosomes du lot chromosomique ou concerne le lot complet chromosomique. L'aneuploïdie porte aussi bien sur les autosomes que sur les chromosomes sexuels.

Chez l'espèce humaine les mutations chromosomiques touchent 0,6% de la population, seule les mutations monosomique ( 2n -1 ) ou les mutations trisomiques ( 2n + 1) sont viables . Concernant les chromosomes sexuels l'aneuploïdie est à l'origine des maladies comme le syndrome de TURNER ou le syndrome de KLINEFELTER ( XXY).Concernant les autosome, aucune monosomie n'est viable. Parmi les trisomies touchant les autosomes, les trisomies sont très fréquentes mais la plupart ne sont pas viables notamment du fait des désordres entraînés par la trisomie des cellules placentaires. Cependant parmi les trisomies viables, les plus fréquentes sont les trisomies 21,11,3 ( 1,3 %des naissances viables ),18 ( 0,1 - 0,3%) des naissances viables) et 13 ( 0,1% des naissances viables )Notone qu'un mécanisme de " sauvetage " d'une trisomie peut conduire à l'obtention d'un individu diploïde sans animalie caryotypique . Cependant une analyse spécifique pour mettre en évidence une disomie diparentale .

Note : Sauvetage de trisomie et disomie parentale.

Un mécanisme de "sauvegarde" peut avoir lieu suite à la formation d'un zygote porteur d'une trisomie par la perte au hasard de l'un des trois chromosomes homologues. Ceci permet un retour à l'état disomique. Dans un tiers ou la moitié des cas, le foetus présente deux chromosomes homologues issu du même parent.et donc est porteur d'une disomie uniparentale. En effet, il y a une chance sur trois que le zygote soit porteur d'une disomie parentale après fécondation et élimination au hasard d'un chromosome si une non disjonction chromosomique a eu lieu lors de la première division de la méïose. et une chance sur deux si l'anomalie a eu lieu lors de la seconde division de la méïose. Dans le premier cas la disomie est une hétéro-disomie , le zygote reçoit un exemplaire de chacun des deux chromosomes homologues d'un seul des deux parents Dans le second cas la disomie est de type isodisomie , le zygote reçoit les deux exemplaires de l'un des deux chromosomes homologues. de l'un des deux parents. Une disomie uniparentale peut dans certains cas entraîner une pathologie et être ainsi mise en évidence après une analyse spécifique , utilisant notamment les marqueurs microsatellites. Dans certains cas une une mosaïque placentaire peut persister entraînant des complications lors de la grossesse ou des retards de développement intra utérins. une hétérodisomie peut être responsable  de l'expression d'une maladie autosomique récessive, le gène impliqué étant transmis en double exemplaire au zygote. Notons .Notons que la survenue de crossing over en première ou seconde division méïotique suivie d'une non disjonction chromosomique conduit à des disomies parentales partielles.

Chez les espèces animales et végétales diploïdes, la nullisomie ( perte de deux chromosomes homologues ) entraîne la létalité des zygotes formés; Cependant chez certains blés hexaploïdes, la nullisomie peut être tolérée supportée donnant un blé de phénotype différent du phénotype normal et de croissance moins vigoureuse.

En revanche, des mutants trisomiques ont été décrits chez de nombreuses espèces . Par exemple chez les Drosophiles, des mutants présentent 3 exemplaires du chromosome IV, ponctiforme ( triplo IV ) ou du chromosome X ( triplo X ), on connaît également des mutants monosomiques  où le chromosome IV n'est présent qu'à un seul exemplaire ( haplo IV ). Notons que la trisomie peut porter sur n'importe quiel chromosome . Chez les végétaux, il existe par exemple  une trentaine de mutant trisomiques viables  chez Datura stramonium. ( 2n + 1 = 25 ). Des mutants trisomiques ont également été découvert chez Oenothère à grandes fleurs  (Oenanthéra lamarkiana ) ( 2n +1 = 15 )étudiées par Hugo de Vries.

un nombre impair de chromosomes ( aneuploïdie ) provoque le plus souvenbt une stérilité chez  chez l'organisme porteur de ce type de mutation , du fait du non appariement des chromosomes durant la méïose, on dit que la balance numérique n'est pas respectée. En revanche, un nombre pair de chromosomes permet d'obtenir une ségrégation normale. 

V.3.2 La polyploïdie désigne un nombre supérieur à deux lots de chromosomes 

Les effets de la polyploïdie seront différents selon que la polyploïdie est de rang pair ou impair

pour les polyploïdies de rang impair , les individus triploïdes montrent généralement  une stérilité  résultant comme dans le cas de l'aneuploïdie d'un problème d'appariement lors de la méïose . L'appariement des chromosomes peut conduire à deux cas de figure:

- Soit l'appariement intervient entre deux chromosomes formant alors un bivalent , ler chromosome surnuméraire non apparié recevant le nom d'univalent 

- Soit l'appariement se fait entre deux chromosomes , mais l'un d'eux peut s'apparier  sur une partie de sa longueur avec le troisième  donnant ainsi lieu à l'association des trois chromosomes  ou trivalent.

Nous pourrions continuer à disserter sur les sujets que nous avons évoqué dans cette page , mais celà ne remplirait pas notre but qui était de rendre compte des diverses mutations caryotipique pour expliquer l'évolution des organismes au travers du crible de la sélection naturelle sur la diversité génétique des organismes. 

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Date de dernière mise à jour : 20/01/2017